文｜岁月派作家@果熊
刚开完揭晓会没有久，马斯克又曝出大消息——人机共生未至，新冠病毒后行：美国时光13日清晨，马斯克揭晓推特称他施行了4次新冠抗原加紧检测，2次阳性，2次阴性。
针对于这种如马教授所言“极端作假”的环境，美国FDA给出回应：加紧抗原检测的阴性了局普通很是确切，不过假阳性的概率也很高，确诊的“金规范”依然须要病毒核酸PCR测试[1]。以此来看，马斯克精确率一经习染上新冠了。
与他周旋脑机接口的“迷信立场”十分统一，马教授永恒以后对于新冠也抱持着一种猜疑概念：秘密表态称普遍人对于病毒盛行孕育的惊愕是“愚笨的”[2]；将加州的居家隔断战术评为“法西斯主义步履”，褫夺了人们的自在[3]；斗胆预计2020年4月尾寰球新病发例将“清零”[4]；同“懂王”川普一起，正在外交媒体肆意促进羟氯喹是调节新冠的“特效药”[5]。
正在15日上午回应关切网友的热情时，马教授说：“我从分歧测验室失去了截然分歧的了局，不过我很大概患上了中度新冠（moderate case of covid）。我的病症一致细微感冒，这并没有古怪，由于新冠病毒习染也是感冒的一种。”
没有知道马教授甚么时分能等来一张确切的核酸讲述？也没有分解马教授以何如的分类规范将自身诊疗为“中度新冠”？更没有领会马教授利用着何如的顶端调节，仍可谈笑风生着把“没有讲武德”的新冠看作“小感冒”？
本年5月，“抗老教父”，哈佛医学院大卫·辛克莱教授曾经正在《老化》（Aging）杂志宣布综述——阐释何以生理春秋老化个别更易习染新冠并且更易繁华为重症，并提出也许运用老化记号物来预计新冠的重要水准，和也许利用靶向脆弱的抗衰物质来升高新冠重要度[6]。没有知马教授有无缘分被渡？
本文将提炼辛克莱综述内的当中概念与读者冤家们瓜分：
2019冠状病毒病（COVID-19）的重要水准以及预后了局很大水准取决于患者的春秋。诸如心血管疾病、糖尿病以及瘦削症等合并症会推广重症的告急，但并没有足以注释为甚么春秋会成为让新冠习染率胜过4倍，仙逝率胜过23倍的独立安全因素。辛克莱教授指出：基于各类生理春秋时钟掂量个别脆弱状况，与时序春秋比拟，更有利于判别新冠的高危人群[6]。
表不雅遗传甲基化春秋
表不雅基因组平衡以及脆弱历程中基因表达调控改革被视作耐性疾病状态以及脆弱记号（hallmark of aging）。往日的争论发明，冠状病毒可介导表不雅遗传学改革，进而加快免疫老化的速率：例如， MERS-CoV经过改革DNA甲基化，使编码构造相容性复合物（MHC）的基因静默[7]，进而妨碍宿主免疫细胞提呈抗原；异样地，SARS-CoV-1会改革组蛋白的甲基化以及向导较长的非编码RNA，导致困扰素应对基因激活[8]。新冠病毒（SARS-CoV-2）投入人体细胞的派别——ACE2，其转录也受到甲基化水平掌握，ACE2表达与新冠重要水准之间生存相干性，但尚未被阐释领会。鉴于此，甲基化生理春秋测定大概成为预计COVID-19的易感性以及重症告急的生物学记号物。
糖基化生理春秋时钟
脆弱历程中的糖基化改变也可使春秋较大的人群患上重症COVID-19[9]。附丽于免疫球蛋白（IgG）的聚糖类别会给予其匆匆炎或抗炎个性，IgG的半乳糖化与向心地瘦削以及糖尿病的炎病症态相关。基于IgG的糖基化生物钟也许算作生理春秋的目标，也可潜伏地预计新冠重要水准。
免疫系统正在克制以及消除新冠病毒（SARS-CoV-2）的历程中有4个主要义务：判别（recognize）、警告（alert）、损坏（destroy）以及消除（clear）。掌握病毒载量（克制以及消除病毒）的才略是判别患者是否转为重症的最好目标之一[10]。
正在脆弱历程中，免疫系统以两种主要办法产生改变：一种是被称为免疫老化（immunosenescence）的免疫系统功能施行性蜕化，这将妨碍免疫系统判别、警告以及消除病原体；另一种是被称为炎性老化（inflammaging）的周身耐性炎病症态，这是由适度活泼但有效的警告系统引起的。
免疫老化席卷肺泡巨噬细胞（AMs）功能削弱、黏膜屏蔽功能削弱等固有免疫脆弱；也席卷胸腺减弱引起的免疫细胞耗竭、T细胞各类性受损、激活弊端等符合性免疫脆弱。而末年个别自己的耐性炎病症态，正在新冠病毒习染后轻易诱发“细胞因子风暴（cytokine storm）”，加剧呼吸困顿以及低氧血症，以至引起满盈性血管内凝血（DIC）以及多器官萎缩（MODS）。
到今朝为止，学者们以为高龄是COVID-19导致仙逝的最微风险因素，且与潜伏的合并症无关[11]。这导致许多争论者推想靶向脆弱历程自己的抗衰物质（geroprotectors）大概正在末年人群中用于抵挡新冠习染[12]。
维生素D
末年人中约有一半有维生素D空洞，这微小了符合性免疫以及固有免疫的功能，推广了习染告急。迩来对于25个随机比照考察施行的集合分解得出结论：弥补维生素D可小心约20%的急性呼吸道习染[13]。所以，一些强健专科人士提议末年人弥补维生素D，以升高新冠习染以及重症告急，进步存在多少率。
NMN/NR
NLRP3是炎性小体的主要蛋白质身分，大概会因SARS-CoV-2抗原刺激而适度活化，NLRP3活性受Sirt2直接掌握，Sirt2是依附NAD+的Sirtuins家族（Sirt1-7）成员，正在脆弱历程中，NAD+水平下降进而升高Sirt2活性，新冠加剧了这种下降，大概匆匆进NLRP3活化而诱发“细胞因子风暴”[14]。
其余，Sirt1可经过与ACE2煽动子区域贯串，可克制病毒复制以及耐性炎症反应[15]；Sirt1经过TNF-α煽动子中H4K16的脱乙酰影响削弱急性炎症反应[16]；Sirt6经过使H3K9脱乙酰化来削弱NF-κB炎症通路记号转导[17]。新冠病毒习染还会使PARP转录大度推广加快耗竭NAD+水平[18]。所以，弥补NMN/NR选拔NAD+水平大概削减病毒复制，和加重新冠的病症[19]。
雷帕霉素
雷帕霉素的记号转导路子掌握着免疫功能的数个方面，比如抗原呈递、免疫活化、细胞崩溃以及细胞因子天生，低剂量的mTOR克制剂正在末年人之中起到了进步免疫力以及掌握习染及炎症的影响[20]。一项临床考察发明低剂量mTORC1克制剂雷帕霉素调节6疗程，可使抵当习染以及抗病毒基因表达分明推广[21]。
二甲双胍
降糖药物二甲双胍可激活AMPK并克制mTOR通路，除了拥有改善胰岛素敏锐性发扬抗病毒影响外，二甲双胍还可经过改善线粒体代谢、削减炎性细胞因子、避让基因组没有牢靠、削减细胞脆弱来改善免疫老化以及炎性老化引起的免疫平衡，也被以为是明天2下午调节末年人新冠习染的大概药物[22]。在施行的TAME等二甲双胍临床考察的了局也将露出这些抗脆弱药物是否对于SARS-CoV-2习染拥有损坏影响。
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今天1早上新冠阴暗未散，又一年的凛冬寂静所致，咱们的天下仍然面临着很大的告急。指望专家努力反映防疫办法，戴好口罩勤洗手，维持妥善外交决绝，损坏好自身以及家人，坦然比及春季再次惠临。祝愿马教授早日全愈，祝愿每一名读者冤家冷静强健，也祝愿辛克莱教授的愿景早日完结——抗脆弱范畴的前进帮忙人类正在抵挡疾病的路线上阔步上前。
参照文献：
[1]Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Antigen Test to Help in the Rapid Detection of the Virus that Causes COVID-19 in Patients.
[2]https://twitter.com/elonmusk/status/1236029449042198528.
[3]THE VERGE: Elon Musk后天3晚上 says shelter-in-place orders during COVID-19 are ‘fascist’.
[4]https://twitter.com/elonmusk/status/1240754657263144960.
[5]https://twitter.com/elonmusk/status/1239650597906898947.
[6]Mueller AL, McNamara MS, Sinclair DA. Why does COVID-19 disproportionately affect older people? Aging (Albany NY). 2020 May 29;12(10):9959-9981.
[7]Menachery VD, Schfer A, et al. MERS-CoV and H5N1 influenza virus antagonize antigen presentation by altering the epigenetic landscape. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 30; 115(5):E1012-E1021.
[8]Menachery VD, Eisfeld AJ, et al. Pathogenic influenza viruses and coronaviruses utilize similar and contrasting approaches to control interferon-stimulated gene responses. mBio. 2014 May 20; 5(3):e01174-14.
[9]Lauc G, Sinclair D. Biomarkers of biological age as predictors of COVID-19 disease severity. Aging (Albany NY). 2020 Apr 8; 12(8):6490-6491.
[10] Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, Peiris M, Poon LLM, Zhang W. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Jun; 20(6):656-657.
[11] Williamson E, Walker AJ, et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. medRxiv. 2020.
[12] Santesmasses D, et al. COVID-19 is an emergent disease of aging. medRxiv. 2020. 10.1101/2020.04.15.20060095.
[13] Martineau AR, Jolliffe DA, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 2019 Jan; 23(2):1-44.
[14] Kouhpayeh S, Shariati L, et al. The Molecular Story of COVID-19; NAD+ Depletion Addresses All Questions in this Infection. Preprints. 2020. 10.20944/preprints202003.0346.v1.
[15] Kwon HS, Brent MM, et al. Human immunodeficiency virus type 1 Tat protein inhibits the SIRT1 deacetylase and induces T cell hyperactivation. Cell Host Microbe. 2008 Mar 13; 3(3):158-67.
[16] Chen GD, Yu WD, Chen XP. SirT1 activator represses the transcription of TNFα in THP1 cells of a sepsis model via deacetylation of H4K16. Mol Med Rep. 2016 Dec; 14(6):5544-5550.
[17] Kawahara TL, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 Jan 9; 136(1):62-74.
[18] Heer CD, Sanderson DJ, et al. Coronavirus Infection and PARP Expression Dysregulate the NAD Metabolome: A Potentially Actionable Component of Innate Immunity. bioRxiv. 2020. 10.1101/2020.04.17.047480.
[19] Heer CD, et al. Coronavirus Infection and PARP Expression Dysregulate the NAD Metabolome: A Potentially Actionable Component of Innate Immunity. bioRxiv. 2020. 10.1101/2020.04.17.047480.
[20] Mannick JB, Del Giudice G, et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med. 2014 Dec 24; 6(268):268ra179.
[21] Mannick JB, et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. 2018 Jul 11; 10(449).
[22] Sharma S, Ray A, Sadasivam B. Metformin in COVID-19: A possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Jun; 164:108183.